우리 연구실은 비만과 대사이상간질환을 포함한 복잡한 질환의 병인을 규명하고, 난치성 질환을 극복하는 새로운 약물 표적을 발굴하는 것을 목표로 합니다. 임상 질환 중심 문제 인식으로부터 오믹스 기반 데이터 분석, 병인 유전자 기능 규명, 치료 치료 표적의 생체 수준 검증에 이르기까지 연구의 전 과정을 통합적으로 수행함으로써 병리 기전 규명과 신약 타겟 발굴을 추구합니다. 이를 위해 차세대 연구 모델을 적극적으로 도입하여 창의적인 질환 중개연구를 수행하고 있습니다.
비만으로 인한 지방 축적은 인슐린 저항성, 지질 독성, 미토콘드리아 기능 이상, 만성 염증 반응이 복합적으로 작용하는 대사이상간질환을 유발합니다. 본 연구실은 이러한 대사 환경에서 유도되는 다양한 세포 스트레스 반응이 간 조직 내 세포 간 상호작용과 조직 항상성에 미치는 영향을 분자 수준에서 규명하고 이를 조절하는 결정 분자를 규명하는 연구를 수행하고 있습니다.
조직 섬유화는 간, 신장, 심장, 폐에서 에너지대사 이상, 바이러스성 염증, 알코올성 간질환 등 서로 다른 병인으로부터 공통적으로 발생하며, 현재 적절한 치료제가 없는 난치성 질환입니다. 본 연구실은 섬유화의 핵심 원리를 간 성상세포와 같은 비실질세포의 병적 활성화와 그에 따른 세포외기질의 축적으로 인한 실질세포 기능 상실로 정의하고 장기를 다시 건강하게 되돌릴 수 있는 병인 분자를 규명합니다.
그 외에 다양한 조직에서의 세포 스트레스 반응과 대사 조절 기전, 그리고 특화된 기능을 수행하는 비실질세포의 전환 분화에 대해서도 폭넓은 관심을 가지고 연구를 확장하고 있습니다.
Endoplasmic reticulum stress in hepatic stellate cells promotes liver fibrosis via PERK-mediated degradation of HNRNPA1 and upregulation of SMAD2, Gastroenterology, 2016; 150(1):181-93. (Impact factor:33.883)
Gα13 ablation reprograms myofibers to oxidative phenotype and enhances whole-body metabolism, Journal of Clinical Investigation, 2017; 127(10):3845-60. (Impact factor:19.486)
Hepatocyte GPCR signaling regulates IRF3 to control hepatic stellate cell transdifferentiation, Cell Communication and Signaling, 2024; 22(1):48.
본 연구실은 임상 질환 기반 문제 인식으로부터 대규모 오믹스 데이터 분석을 거쳐 유전자 기능 및 신호전달 경로를 생체 수준에서 검증하는 데 이르기까지 연구의 중개연구의 전 과정에 대한 접근 체계를 구축하고 있습니다. scRNA-seq, bulk RNA-seq, proteomics, metabolomics 등 다양한 오믹스 데이터에 대한 in silico 분석을 바탕으로 질환 특이적인 세포 표현형과 분자 신호를 체계적으로 규명하고, 이를 기반으로 새로운 가설과 치료 타겟을 도출합니다.
도출된 후보 유전자와 분자 신호 경로는 단순 상관관계에 기반한 해석을 넘어 질환 병인에서의 인과적 역할로서 엄밀하게 규명합니다. CRISPRko/CRISPRi를 활용한 in vitro 기능 검증과 세포 특이적 유전자 결손 동물 모델을 이용한 in vivo 유효성 검증을 통해 후보 타겟의 치료적 가능성을 확립합니다.
이와 같이 한 연구실 안에서 데이터 기반 분석, 세포 내 분자 기전 연구, 동물 유효성 검증을 모두 수행하여 유기적으로 연결함으로써 임상 유효성과 기전적 깊이를 동시에 갖춘 전과정 통합형 중개연구를 수행하는 것을 추구합니다.
Mitochondrial stress activates YAP/TAZ through RhoA oxidation to promote liver injury, Cell Death & Disease, 2024; 15(1):51.
기존의 2차원 세포 배양이나 단순한 동물 모델만으로는 실제 간 질환의 복잡한 병태생리를 충분히 반영하기 어렵다는 문제 인식에서 출발하여, 보다 정밀하고 인체 병리에 근접한 첨단 연구 모델을 적극적으로 도입·개발하고 있습니다. 특히 간 질환의 진행 과정에서 중요한 역할을 하는 조직 구조, 세포 간 상호작용, 그리고 기계적 미세환경을 실험적으로 성공적으로 구현하고 있습니다.
한 예로 강성 조절이 가능한 하이드로겔 기반 2.5차원 배양 시스템을 구축하여 섬유화 질환에 필연적인 조직 강성 증가가 세포 기능 저하에 미치는 영향을 체계적으로 규명하고 있습니다. 또한 세포 단위 분석에서는 포착하기 어려운 조직 수준의 표현형과 세포 간 상호작용을 분석하기 위해 PCLS, 오가노이드 등 ex vivo 모델을 개발하여 복잡한 병리 현상을 보다 실제에 가깝게 모사할 수 있습니다.
이처럼 기존의 레거시 모델(세포 배양 및 동물 실험)의 효율성의 바탕 위에 첨단 모델을 선도적으로 도입하여 상호보완적 중개연구를 추구하고 있습니다. 이를 통해 기존 방식 만으로는 미지로 남아있던 난치성 질환의 결정 인자를 발굴하는 창의적 접근을 지향합니다.
Longitudinal evaluation of liver stiffness reveals hepatic cholesterol as the determinant of fibrosis progression in mice, Life Sciences, 2024; 358:123201.
