Koo Laboratory - 연구 분야

주요 연구분야

본 연구실의 주요 연구분야는 크게 세가지입니다. 우선 대사이상 지방간질환의 심화 기전을 이해하고 궁극적으로 질환을 극복하는 약물 표적을 제시하고자 합니다. 또한 전신 에너지대사와 인슐린저항성 및 당뇨에 미치는 간과 골격근의 역할을 규명하고 새로운 약물학적 접근법을 연구하고 있습니다. 이에 더해 장기 크기와 재생 속도를 조절하는 Hippo 신호회로의 확장을 통한 약물 타겟 발굴에도 도전합니다.

대사이상 지방간질환

대사이상 지방간질환(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)은 과도한 지방 축적 등 비알콜성 대사 이상으로부터 기인하는 일련의 간 질환을 뜻합니다.

MASLD의 초기 단계인 단순 지방간은 그 자체로 큰 문제는 아니지만, 일부가 지방간염, 간 섬유화, 혹은 간경변으로 발전할 수 있습니다. 질환이 지속적으로 이행되면 결국 치명적인 간 부전이나 간암으로 발전할 수 있습니다. 무엇보다 전 세계 인구의 무려 1/4가 이 질환을 가지고 있기 때문에 MASLD를 치료하는 약물의 개발이 절실한 상황입니다.

간 섬유화로 이행되는 과정에서 간에 존재하는 섬유화세포인 간 성상세포(hepatic stellate cell, HSC)가 섬유소를 축적하고 장기를 재구조화하는 등 결정적인 역할을 합니다. 본 연구실의 최근 연구에서 간 섬유화에 수반되는 소포체 스트레스(ER stress)가 간성상세포를 활성화시키는 중요한 원인이라는 것을 최초로 밝혔습니다.

이와 같이 MASLD에 대한 인류의 이해를 확장하고 질환 극복 및 생리적 기능 회복을 위한 창의적인 방법과 표적을 제시합니다.

Endoplasmic reticulum stress in hepatic stellate cells promotes liver fibrosis via PERK-mediated degradation of HNRNPA1 and upregulation of SMAD2, Gastroenterology, 2016; 150(1):181-93. (Impact factor:33.883)

인슐린저항성 및 당뇨

인슐린저항성은 MASLD의 원인이면서 결과이기도 합니다. 인슐린 저항성은 혈당을 낮추고 포도당을 세포 안으로 흡수시키는 인슐린 신호에 골격근, 간, 또는 지방조직이 반응하지 않는 상태를 뜻하며, 심화될 경우 당뇨로 정의합니다.

간과 골격근은 각각 포도당 생산 장기와 주요한 에너지 소모 장기로서 전신 에너지대사의 중추적인 역할을 합니다. 본 연구실의 최근 연구에서는 외부의 신호를 전달하여 세포의 특성을 전환함으로써 전신 에너지대사를 조절하는 인자를 발굴하였습니다.

골격근 선택적으로 Gα13 유전자가 제거된 마우스는 근섬유의 유형을 산화적 유형으로 전환시켜 미토콘드리아 신생성과 세포 호흡의 증진을 보였습니다. 흥미롭게도 오직 골격근에서만 유전자 조작을 하였음에도 불구하고 간 내 지질의 축적이 극적으로 억제되었습니다.

G단백질의 새로운 대사 조절 원리를 발굴한 위의 예처럼 에너지대사에 미치는 새로운 약물 표적을 발굴하기 위한 노력을 지속하고 있습니다.

Gα13 ablation reprograms myofibers to oxidative phenotype and enhances whole-body metabolism, Journal of Clinical Investigation, 2017; 127(10):3845-60. (Impact factor:19.486)

Hippo 신호회로의 생리적 역할

간 크기는 인체 중량의 3%(마우스의 경우 5%) 정도로 매우 일정하게 유지됩니다. 심지어 간을 70% 이상 제거할 경우에도 남은 간세포가 급격하게 분열하기 시작하여 몇 일 안에 원래 중량을 회복됩니다. 이처럼 장기의 크기가 조절되는 기전은 생리학의 오랜 난제로 남아있습니다.

장기 크기를 조절하는 가장 잘 알려진 신호전달회로는 Hippo 신호회로 입니다. Hippo 신호회로는 YAP/TAZ 단백질의 활성 조절을 통해 장기의 크기 유지와 암세포 증식에 관여합니다. 비록 YAP/TAZ와 Hippo 신호회로의 상호작용이 장기의 크기에 지대한 영향을 미친다고 연구 되었으나 다양한 자극이 Hippo 신호회로와 연결되는 원리에 대해서는 여전히 연구가 필요합니다. 예를 들어, 장기의 증식을 촉발하고 종료시키는 생리적 자극은 아직 알려진 바 없습니다.

이처럼 미지의 분야로 남아있는 Hippo 신호회로의 새로운 조절 기전을 규명하여 간 질환과 에너지 대사, 세포 증식간의 연결점을 찾고 질환 치료를 위한 새로운 약물 타겟으로 제시합니다.

Induction of AP-1 by YAP/TAZ contributes to cell proliferation and organ growth, Genes & Development, 2020; 34:72-86. (Impact Factor:12.890)

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